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Il mwegprimidonecite-ref-www-torrinomedica-it-3-0[3] è un mwfwfarmaco mwgaantiepilettico e mwgqanticonvulsivantecite-ref-murphy-2000-4-0[4] appartenente alla classe chimica dei mwhgbarbituricicite-ref-5[5]. È commercializzato come: mwiwMysoline, Cyral, Liskantin, Mylepsinum, Resimatil, Prysoline, Sertancite-ref-www-epilepsy-com-6-0[6].

Ha attività clinica sulle epilessie parziali e generalizzatecite-ref-isbn0-471-27401-1-7-0[7], tuttavia, con l'avvento della mwlqcarbamazepina, molto meno sedativa, l'uso del primidone si è molto ridimensionato. Dal 1980 è considerato una valida alternativa al mwlgpropranololo nel trattamento del mwlwtremore essenzialecite-ref-zesiewicz-2005-8-0[8].

Il primidone non è un mwnqprofarmaco perché dotato, come tale, di attività farmacologica, anche se viene ossidato in un mwngmetabolita attivo maggiore che è il mwnwfenobarbital e in un metabolita attivo minore che è la mwoafeniletilmalonamide (PEMA). Il suo meccanismo d'azione non è ancor oggi ben conosciuto, ma si pensa sia legato all'inattivazione dei mwoqcanali del sodio voltaggio dipendenticite-ref-9[9]cite-ref-10[10].

• Storia

• In Italia

• Caratteristiche strutturali e fisiche

• Sintesi del composto

• Reattività e caratteristiche chimiche

• Farmacocinetica

• Assorbimento

• Distribuzione

• Metabolismo

• Eliminazione

• Farmacodinamica

• Usi clinici

• Indicazioni approvate

• Off-label

• Tossicologia

• Controindicazioni

• Effetti collaterali

• Contrattura di Dupuytren

• Accorciamento dell'intervallo QT

• Disturbi del metabolismo osseo

• Alterazioni ematologiche

• Disturbi psichiatrici

• Altri effetti collaterali

• Dosi terapeutiche

• Sovradosaggio

• Gravidanza e allattamento

• Interazioni

• Linee guida

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

Quella del primidone è una storia terapeutica lunga decenni e quindi strettamente legata al progresso farmacologico in neurologia.

L'efficacia antiepilettica è stata dimostrata per la prima volta dal Dr. Yule Bogue nel 1949cite-ref-1956-11-0[11]. L'anno successivo la mwsgICI, oggi mwswAstraZeneca, lo introdusse in commercio in Gran Bretagnacite-ref-morley-1957-12-0[12]cite-ref-dotevall-1957-13-0[13], in Germaniacite-ref-fazekas-1960-14-0[14] e, nel 1952, nei mwwaPaesi Bassicite-ref-van-heijst-1983-15-0[15]. Nello stesso anno venne dimostrato che il primidone era efficace nelle forme di epilessia non responsive alle terapie allora note, ed era anche attivo nell'epilessia generalizzata idiopaticacite-ref-1956-11-1[11]. Fu introdotto nel 1953 in Franciacite-ref-loiseau-1999-16-0[16] e, nel 1954 da parte di mwzqWyeth, negli mwzgStati Uniti d'America con il nome di mwzwMysolinecite-ref-17[17].

A partire dal 1954 si iniziarono a segnalare casi di mwbqanemia megaloblastica conseguenti alla somministrazione di primidonecite-ref-newman-1957-18-0[18]cite-ref-fuld-1956-19-0[19]; questi erano dovuti alla mwdgcarenza di acido folico dovuti alla somiglianza strutturale di questo farmaco, insieme ad altri antiepilettici come la mwdwfenitoina e il mweafenobarbital, con la molecola di mweqacido folico. La relazione tra mweganemia megaloblastica e carenza di acido folico era stata compresa sin dagli mwewanni quaranta, mentre la relazione con i difetti di chiusura del tubo neurale nelle donne in età fertile sottoposte e terapia con antiepilettici fu compresa solo a partire dal 1968, quando fu evidenziato che la somministrazione di quei farmaci in donne epilettiche in mwfqgravidanza era causa di malformazioni neonatali. Fondamentale, a tal proposito, fu la segnalazione fatta su mwfgmwfwThe Lancet da parte del mwgaDr. S. R. Pratocite-ref-meadow-1970-20-0[20] che segnalò per primo casi mwhqlabbro leporino e mwhgpalatoschisi in neonati di madri sottoposte a terapia con antiepilettici; successivamente la cosa venne anche confermata in studi sugli animalicite-ref-roman-1971-21-0[21].

La mwjacarbamazepina, introdotta nel 1963 in Europa, che mostrava un'efficacia pari al primidone nelle crisi generalizzate tonico-cloniche, una superiore capacità di controllare le crisi parziali e una minore sedazione, finì per soppiantare quasi del tutto l'uso del primidonecite-ref-schain-1978-22-0[22]. Nel 1974 la carbamazepina fu introdotta negli Stati Uniti con gli stessi risultaticite-ref-rodin-1976-23-0[23].

Intorno agli mwlganni novanta il primidone, insieme al fenobarbital, era diventato un farmaco di seconda scelta nell'mwlwepilessia parziale con o senza mwmacrisi generalizzate tonico-cloniche secondariecite-ref-mattson-1990-24-0[24]. La mwnqfenitoina era preferita al primidone per la sua più lunga mwngemivita e per il basso costo, mentre la carbamazepina era preferita nei bambini per il migliore profilo di tollerabilitàcite-ref-laxer-1994-25-0[25].

Con la successiva commercializzazione di mwpazonisamide, mwpqfelbamato, mwpggabapentin, mwpwlamotrigina e mwqavigabatrin il ruolo del primidone nella terapia delle mwqqepilessie si è ridotto ulteriormente, al punto da essere relegato al trattamento delle forme resistenti ad altre terapie, nei casi in cui il mwqgtrattamento chirurgico non è indicatocite-ref-kanner-2000-26-0[26].

Oggi viene utilizzato prevalentemente nei soggetti anziani che lo hanno assunto, con successo, per annicite-ref-de-haan-2003-27-0[27] e nei paesi in via di sviluppo.

Il primidone è stato introdotto, per la prima volta in Italia, nel 1970 ed è attualmente commercializzato dal mwtgLaboratorio Farmaceutico S.I.T. con il nome: mwtwMysoline.

La struttura chimica del primidone è diversa dal fenobarbital per la sostituzione in posizione del Cmwug2 del gruppo mwuwcarbonile (>C = O) con il gruppo mwvametdiilico (-CHmwvq2-). Questa modificazione chimica della molecola ha portato a un prodotto con forte effetto anti-mwvgconvulsivante e minore sedazione.

La prima sintesi del composto è stata fatta nei laboratori mwwqICI; con i brevetti originali che sono:

• Boon et al., Brit. pat. 666,027 (1952 to I.C.I.).

• US 2 578 847 (ICI; 1951mwxq ; GB-prior. 1949).

• DE 843 413 (ICI; appl. 1950; GB-prior. 1949).

La sintesi prevede una reazione di condensazione tra: etilfenil-nalandiamide + formamide.

Il primidone si presenta come una polvere bianca cristallina; è praticamente insolubile in acqua (1/2000), poco solubile in alcool (1/200), mentre è solubile in soluzioni alcaline.

Il primidone è rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale con un picco ematico raggiunto in circa 3 ore; mostra un'mwzgemivita di circa 10-15 ore, minore rispetto a quella dei due metaboliticite-ref-isbn1-58212-126-5-28-0[28], mentre lo mw0wstato stazionario viene raggiunto nel giro di 1-2 giornicite-ref-isbn1-58212-126-5-28-1[28].

L'emivita nei soggetti anziani con più di 75 anni aumenta, probabilmente, a causa di deficit metabolici. L'emivita nei neonati è più lunga di quella nei bambini/adulti probabilmente per un più ampio mw2qvolume apparente di distribuzione e per una minore capacità metabolica di questi soggetticite-ref-warner-1998-29-0[29].

Il mw4avolume di distribuzione è pari a 0.8 Vd L/kgbcite-ref-isbn0-914768-50-6-30-0[30], mentre le concentrazioni plasmatiche di primidone sono comprese tra 5 e 12 mcgr/mL; esso viene rapidamente distribuito nei tessuti e mostra un parziale legame sieroproteico pari al 19%cite-ref-isbn0-914768-50-6-30-1[30]; il range terapeutico oscilla tra: 23–55mw6q mg/mLcite-ref-warner-1998-29-1[29]. Il primidone attraversa la mw7gbarriera emato-encefalica e la barriera mw7wplacentare e si distribuisce, inoltre, nel latte materno.

Possiede 2 metaboliti attivi principali, il mw9gfeniletilmalonamide (PEMA) e il mw9wfenobarbitalcite-ref-31[31], e un metabolita minore, il p-idrossiprimidonecite-ref-hooper-32-0[32], tuttavia il primidone non può essere considerato un mwaqeprofarmaco perché è dotato di attività farmacologica intrinseca. Esso è sottoposto a 2 principali metabolismi:

• ossidazione in Cmwaqq2 con formazione di fenobarbital,

• clivaggio dell'anello in Cmwaqy2 con formazione di feniletilmalonamide (PEMA).

Non si conosce ancora quale isoforma del mwaqgcitocromo P 450 sia coinvolto nel suo metabolismocite-ref-desta-2001-33-0[33]. Insieme a carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, il primidone è un potente induttore enzimatico già alle dosi terapeutiche; esso induce le mwaq0isoforme mwaq4CYP3A4 e mwaq8CYP1A2. Il suo mwarametabolita principale è il fenobarbital che è, invece, un substrato per: CYP2C9, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, mwaruCYP2A6, mwaryCYP3A5cite-ref-kojima-2007-34-0[34], CYP1E1, e CYP2E.

Il mwar4metabolismo è inversamente correlato all'età dei soggetticite-ref-battino-1983-35-0[35]; non è tuttavia noto il significato clinico di questo dato. La percentuale di primidone metabolizzata a fenobarbital oscilla, secondo gli autori, tra il 15% e il 25mwasm %cite-ref-kappy-1969-36-0[36].

Viene mwasoescreto con le mwassurine, in forma non modificata, per il 40%.

L'esatto meccanismo d'azione anticonvulsivante primidone, dopo oltre cinquant'anni d'uso, è ancora sconosciutocite-ref-www-rxlist-com-37-0[37]. Si pensa interagisca con i mwaticanali del sodio voltaggio-dipendenti che inibiscono l'attivazione ripetitiva dei mwatmpotenziali d'azione ad alta frequenzacite-ref-macdonald-1995-38-0[38]. Inoltre mostra attività di tipo mwatgagonista sui recettori mwatkGABA legandosi alla subunità alfa di questicite-ref-imming-2006-39-0[39]cite-ref-overington-2006-40-0[40].

L'effetto del primidone nel mwaumtremore essenziale non è mediato dal mwauqmetabolita attivo PEMAcite-ref-calzetti-1981-41-0[41].

Il primidone, similmente al suo metabolita fenobarbital, è indicato nel trattamento delle epilessiecite-ref-drugs-42-0[42]cite-ref-isbn0-86577-843-4-43-0[43]:

• mwavutonico-clonica generalizzata primaria (tipo grande male),

• mwavcparziale,

• mwavkgeneralizzata secondaria

• mwavspsicomotoria.

L'elevata efficacia del primidone in queste forme è stata clinicamente documentata anche in pazienti resistenti ad altre terapiecite-ref-drugs-42-1[42], affetti da forme mwaweidiopatiche, post-traumatiche, associate a chiari segni di lesione cerebrale o con modificazioni specifiche del mwawitracciato EEG. Il primidone può anche essere utilizzato nella terapia delle crisi focali o Jacksoniane, delle crisi mwawmmiocloniche e di quelle mwawqacinetiche.

Tuttavia, per via la sedazione che determina, è generalmente usato nei casi resistenti ad altri antiepilettici. La sedazione sembra dovuta alla molecola madre e non al metabolita fenobarbital; questa, dopo giorni o settimane, tende a diminuire per fenomeni di mwawytolleranzacite-ref-isbn1-4200-4743-4-44-0[44]. La sedazione, contraddicendo in parte quanto noto, si presenta con queste percentuali di incidenza tra i seguenti antiepiletticicite-ref-45[45]:

• 70% con fenobarbital,

• 42% con carbamazepina e valproato,

• 33% con fenitoina e primidone,

• 15–27% con topiramato,

• 5–10% con gabapentin, lamotrigina, vigabatrin e zonisamide.

Il primidone è considerato dal punto di vista terapeutico una molecola di III scelta, insieme a mwaxklamotrigina e mwaxofenobarbital, nelle epilessie mwaxstonico-clonica generalizzata primaria (grande male), nella mwaxwparziale e in quella mwax0generalizzata secondariacite-ref-isbn0-86577-843-4-43-1[43]. In Gran Bretagna è commercializzato e utilizzato nelle crisi generalizzate tonico-cloniche e parziale complessacite-ref-46[46]; negli Stati Uniti, esso ha un utilizzo approvato, come terapia aggiuntiva in combinazione con altri farmaci e in monoterapia, nelle crisi generalizzate tonico-cloniche semplici, nelle crisi parziali, negli attacchi parziali complessi e nelle crisi mioclonichecite-ref-47[47].

Nell'mwaysepilessia mioclonica giovanile (JME) è considerato come una terapia di seconda scelta, da usarsi quando il valproato e/o la lamotrigina non sono sufficienticite-ref-48[48].

Diversi studi in aperto hanno suggerito l'efficacia del primidone nel trattamento dell'epilessiacite-ref-1956-11-2[11]cite-ref-livingston-1956-49-0[49]cite-ref-smith-1953-50-0[50]cite-ref-powell-1984-51-0[51]cite-ref-kagitani-shimono-2002-52-0[52].

Il primidone è stato confrontato sia con la mwaagcarbamazepinacite-ref-rodin-1976-23-1[23]cite-ref-mattson-1985-53-0[53]cite-ref-hermanns-1996-54-0[54]cite-ref-smith-1987-55-0[55], sia con la mwabkfenitoina,cite-ref-mattson-1985-53-1[53]cite-ref-hermanns-1996-54-1[54]cite-ref-gruber-56-0[56]cite-ref-white-1966-57-0[57], sia con il mwacofenobarbitalcite-ref-mattson-1985-53-2[53]cite-ref-hermanns-1996-54-2[54]cite-ref-gruber-56-1[56].

Rispetto alla carbamazepina, il primidone ha dimostrato di essere altrettanto efficacecite-ref-rodin-1976-23-2[23] nel controllare le crisi generalizzate tonico-cloniche, ma meno efficace nel controllare attacchi epilettici parzialicite-ref-mattson-1985-53-3[53]cite-ref-smith-1987-55-1[55]. Ha inoltre meno probabilità di causare effetti indesiderati, ma causa più facilmente effetti collaterali gravi che richiedono la sospensione del trattamento. Dimezza, inoltre, la probabilità di ridurre convulsioni in pazienti che sono candidati alla chirurgiacite-ref-hermanns-1996-54-3[54]. Ha maggiori probabilità di causare disturbi depressivicite-ref-rodin-1976-23-3[23] ed è significativamente più probabile che causi effetti collaterali intollerabilicite-ref-smith-1987-55-2[55]. Causa con maggiore probabilità mwafedisfunzione erettile e diminuzione della mwafilibidocite-ref-mattson-1985-53-4[53] e determina, inoltre, maggiori effetti negativi sulle prestazioni motorie, sull'attenzione e sulla concentrazionecite-ref-rodin-1976-23-4[23]cite-ref-smith-1987-55-3[55].

Negli studi di confronto nell'adulto con la fenitoina, il primidone determina una maggiore incidenza di effetti collaterali intollerabilicite-ref-smith-1987-55-4[55], di riduzione della libido e di impotenza sessuale. Permette un controllo analogo, rispetto alla fenitoina, delle crisi tonico-clonicheecite-ref-gruber-56-2[56]cite-ref-white-1966-57-1[57] e ha maggiori probabilità di causare nausea, vomito, vertigini e sedazionecite-ref-mattson-1985-53-5[53]. Ha, infine, una probabilità doppia di essere efficace nel controllare attacchi epilettici nei candidati al trattamento chirurgico dell'epilessiacite-ref-hermanns-1996-54-4[54].

Primidone e fenobarbital presentano un'efficacia simile nel trattamento del primo episodio convulsivo, tuttavia il primidone si dimostra più efficace nell'alzare la soglia di insorgenza di scosse tonico clonichecite-ref-58[58]. I due farmaci risultano simili nel controllo della sintomatologia epilettica, tuttavia il fenobarbital è molto più tossico del primidone in corso di mwahssovradosaggiocite-ref-mattson-1985-53-6[53].

Il primidone è stato studiato negli anni '90 per la terapia delle mwaiiepilessie neonatalicite-ref-mattson-1990-24-1[24]cite-ref-mattson-1995-59-0[59]. Una mwaisreview del 1995 condotta su 119 studi precedentemente pubblicati sul trattamento in soggetti neonati sottolinea l'assenza di formazione dei due metaboliti del primidone, fenobarbital e PEMA, per il noto deficit enzimatico dei pazienti nei primi giorni di vitacite-ref-battino-1995-60-0[60].

Il trattamento del mwajutremore essenziale non influenza il decorso della patologia, pertanto esso è giustificato solo quando i sintomi interferiscono con le funzioni del soggetto.

Il trattamento di prima linea prevede un mwajcbetabloccante non cardioselettivo come il mwajgpropranololo ≤320mwajk mg/die, oppure il primidone ad una dose d'attacco di 25-62,5mwajo mg/die aumentabile fino ad un massimo di 500–750mwajs mg/die. Questi farmaci però non garantiscono un adeguato controllo dei sintomi nel 30% dei casicite-ref-dietrichs-2008-61-0[61]. Gli effetti collaterali sono segnalati solo all'inizio della terapiacite-ref-koller-1986-62-0[62], mentre l'efficacia sembra diminuire nel tempo per fenomeni di mwakqtolleranza. Questo dato però è confermato solo in una piccola ricerca condotta su pochi soggetticite-ref-sasso-1990-63-0[63], tanto che uno studio successivo ha mostrato che la dose più bassa di 250mwakk mg/die è efficace come la dose più alta di 750mwako mg/die, senza perdere efficacia nei 12 mesi successivicite-ref-serrano-due-as-2003-64-0[64].

Il primidone, anche in Italia, è ritenuto un'opzione terapeutica nel tremore essenzialecite-ref-spina-2004-65-0[65], mentre nella variante ortostatica del tremore essenziale, il primidone, così come altre opzioni farmacologiche, non garantisce risultati soddisfacenticite-ref-bhattacharyya-2003-66-0[66].

Il primidone non è il solo anticonvulsivante usato per il tremore essenziale. Gli altri farmaci sono: il mwalkclonazepam, il mwalotopiramato e il mwalsgabapentin. Altri agenti farmacologici minori comprendono l'mwalwalprazolam, l'mwal0atenololo, il mwal4sotalolo, il mwal8nadololo, la mwamaclozapina, la mwamenimodipina e la mwamitossina botulinica di tipo A. Tuttavia va sottolineato che solo il mwammpropranololo è stato confrontato al primidone in uno studio clinicocite-ref-zesiewicz-2005-8-1[8].

Il primidone è stato studiato, in casi di mwamoapnea neonatale resistenti alla mwamsteofillina, in 3 studicite-ref-derleth-1994-67-0[67]cite-ref-ozbag-1994-68-0[68] mostrando un possibile ruolo come adiuvante nel prevenire l'apneacite-ref-miller-1993-69-0[69].

Gli studi che esaminano la capacità del primiridone di controllare allungamento del mwanstratto QT sono al maggio del 2012 solo 6. Il primo studio pubblicato nel 1980 è di tipo case report e documenta l'efficacia di primidone nel ridurre l'allungamento del tratto QT in tre casi di familiari consanguineicite-ref-desilvey-1980-70-0[70]. Il secondo studio originale pubblicato si riferisce a 4 casi in Cinacite-ref-lan-1986-71-0[71], mentre un terzo studio si riferisce ad un soggetto con ipercalcemia e conseguente prolungamento del tratto QT, controllata grazie al primidonecite-ref-loukeris-2002-72-0[72]. Successivamente due pubblicazioni greche, entrambe del 2006, dimostrano l'utilità del primidone nella terapia del prolungamento del tratto QTcite-ref-christidis-2006-73-0[73]cite-ref-letsas-2006-74-0[74].

I pochi dati prodotti in letteratura non consentono di trarre conclusioni definitive circa l'uso del farmaco in questa particolare condizione clinica.

Nel 1965, Monroe e Wise usarono il primidone con un mwapqantipsicotico derivato mwapufenotiazinico e con il mwapyclordiazepossido in casi di mwapcpsicosi resistente ai comuni trattamenticite-ref-monroe-1965-75-0[75]; dieci anni dopo sempre Monroe pubblicò i risultati di una mwapwmeta-analisi di due studi clinici controllati su persone con manifestazioni psicotiche di aggressività non controllate con i comuni mwap0antipsicotici, in assenza di alterazioni mwap4elettroencefalografiche, documentando un miglioramento della sintomatologia psicoticacite-ref-monroe-1975-76-0[76].

Nel marzo 1993, Hayes, della University of Southern California School of Medicine, ha riferito che 9 delle 27 persone (33%) o con mwaqqdepressione resistente al trattamento, o con resistenza al trattamento nel mwaqudisturbo bipolare, hanno avuto una risposta positiva e duratura al primidone. Va notato che una pluralità di soggetti è stato dato anche metilfenobarbital in aggiunta o al posto di primidonecite-ref-hayes-1993-77-0[77]. Cinque mesi dopo, Brown, Stone e Rathbone hanno pubblicato un rapporto dal titolo: "Primidone and rapid cycling affective disorders"cite-ref-brown-1993-78-0[78]. Essi descrivono il caso di una donna di 62 anni che aveva un mwaq4disturbo bipolare a mwaq8cicli rapidi iniziato nel 1978. La terapia con mwaralitio è stata iniziata due anni dopo l'esordio ed è stata capace questa di eliminare le oscillazioni maniacali, lasciando tuttavia inalterato lo stato depressivo. Tra il 1980 e il 1989, la paziente aveva dai sei ai dieci episodi l'anno, ciascuno della durata 11-24 giorni, che la lasciava in stato depressivo resistente a tutti gli antidepressivi. All'età di cinquantotto anni, ha iniziato una terapia con 125mware mg/die il primidone per un tremore alla mano. La sua depressione, resistente a tutti gli antidepressivi provati, gradualmente migliorava con il primidone. L'atteso episodio depressivo durava tre giorni invece dei soliti 13-17. Otto settimane dopo l'inizio della terapia con primidone, ha avuto un episodio della durata di ventotto giorni. I suoi ultimi due episodi si sono manifestati a diciannove settimane di distanza, della durata di 25 e ventisette giorni, rispettivamente. È stato durante l'episodio finale, nel mezzo del 1990, che la sua dose di primidone si è stabilizzata a 500mwari mg/die. Non si sono manifestati episodi depressivi per i due anni e mezzo successivi, prima che la relazione causa ed effetto con il farmaco venisse pubblicatacite-ref-brown-1993-78-1[78].

Nel 1999, Linda C. Schaffer, Charles B. Schaffer, e J. Caretto hanno condotto uno studio di mwargmwarkfollow-up su casi analoghi, mostrando un impatto positivo solo sull'insonnia, sui sintomi maniacali e soprattutto sull'mwaroansiacite-ref-schaffer-1999-79-0[79], mentre Barrios, nel 2001cite-ref-barrios-2001-80-0[80], conferma come nei disturbi bipolari a cicli rapidi vi è una scarsità per numero e qualità di documenti scientifici che riguardino l'uso dei vari antiepilettici, tra i quali il primidone.

Arbaizar nel 2008 suggerisce un possibile ruolo del primidone nella gestione dei tremori posturali indotti dai farmaci psichiatricicite-ref-arbaizar-2008-81-0[81], quando già Gelenberg, nel 1995, aveva ipotizzato l'uso del primidone nel tremore da litiocite-ref-gelenberg-1995-82-0[82]. Bruun, nel 1988, riporta una casistica sull'impiego del primidone nella mwaswsindrome di Tourettecite-ref-bruun-1988-83-0[83].

A differenza della carbamazepina, ci sono pochi case report che citano l'uso di primidone nel trattamento della mwatqnevralgia del trigemino. Gli studi pubblicati sono molto vecchi e riportano risultati deludenticite-ref-st-ttgen-1973-84-0[84]. Un altro studio dai risultati poco incoraggianti, ha riguardato l'uso del primidone nelle mwatkatetosi nei pazienti pediatricicite-ref-lorber-1958-85-0[85]. Il primidone è stato inoltre utilizzato anche nella mwat4paralisi cerebralecite-ref-thorn-1962-86-0[86] mostrando risultati nell'atetosi e nella rigidità.

Il primidone viene utilizzaro in mwauqveterinaria nella prevenzione del comportamento aggressivo e del mwauucannibalismo dei maiali e nel trattamento dei disturbi nervosi di cani e altri animalicite-ref-87[87]cite-ref-88[88].

La mwavaLD50 del primidone è di 280mwave mg/kg (topo per os) e 1500mwavi mg/kg (ratto per os)cite-ref-89[89].

Il primidone è controindicato nei pazienti che presentano ipersensibilità o reazioni allergiche verso il prodotto e verso i mwavkbarbiturici in genere e nei pazienti affetti da mwavoporfiriacite-ref-www-torrinomedica-it-3-1[3]cite-ref-90[90].

I pazienti possono presentarecite-ref-www-torrinomedica-it-3-2[3] sonnolenza, irritabilità, disattenzione. Sono segnalati sintomi di tipo neurotossico solitamente transitori anche quando intensi: mwawonausea e mwawsvomitocite-ref-mattson-1985-53-7[53], mwaxavertigini, mwaxecefalea, mwaxinistagmo, disturbi visivi. La sonnolenza, l'mwaxmapatia, l'mwaxqatassia, i disturbi visivi, il nistagmo, la cefalea e le vertigini sono gli effetti indesiderati più comuni e si verificano in oltre l'1% dei pazienticite-ref-www-torrinomedica-it-3-3[3].

Raramente si segnalano: mwaxoartralgia e disturbi della personalità, comprese le reazioni mwaxspsicotiche, mwaxwedema agli arti inferiori, sete, mwax0poliuria e riduzione di libido e potenza sessuale. Solo eccezionalmente si segnalano casi di mwax4anemia megaroblastica, mwax8anemia aplastica e mwayaagranulocitosi.

Il primidone può inoltre influenzare il metabolismo della mwayivitamina D, il che può predisporre allo sviluppo di disturbi ossei, qualora non si effettui una adeguata profilassi. Viene segnalata, infine, la possibile induzione di mwaymcristalluria nel sedimento urinario durante la somministrazione di primidonecite-ref-fogazzi-1996-91-0[91].

La mwazacontrattura di Dupuytren, una malattia delle fasce nel palmo della mano e delle dita, comporta una piegatura definitiva delle dita, di solito mignolo e anulare, verso il palmo. Questa patologia fu descritta come altamente prevalente nelle persone con epilessia per la prima volta nel 1941 dal dottor Lund, quattordici anni prima che il primidone fosse immesso sul mercato. Lund osservò che la contrattura di Dupuytren era altrettanto prevalente sia in individui con epilessia idiopatica che sintomatica e che la gravità della epilessia non aveva importanza. Il rapporto tra maschi e femmine era di tre a unocite-ref-hart-2005-92-0[92].

Trentacinque anni dopo, Critcheley riportò una correlazione tra il tempo di insorgenza dell'epilessia e la sua possibilità di contrarre la contrattura di Dupuytren nei pazienti epilettici. Si sospettò che ciò fosse dovuto alla terapia con fenobarbital e che il fenobarbital fosse uno stimolante di fattori di crescita tissutali perifericicite-ref-critchley-1976-93-0[93]. La contrattura di Dupuytren è quasi esclusiva dei soggetti caucasici, in particolare quelli di origine vichinga. I tassi più elevati sono segnalati, infatti, nel nord della Scozia, Norvegia, Islanda e Australia. È stata anche associata ad mwazoalcolismo, mwazsfumo accanito, mwazwdiabete mellito, traumi fisici, mwaz0tubercolosi e mwaz4HIV. Le persone con mwaz8artrite reumatoide hanno meno probabilità di soffrirne e anche i soggetti mwa0agottosi grazie all'uso dell'mwa0eallopurinolo.

Gli mwa0manticonvulsivanti non sembrano aumentare l'incidenza di contrattura di Dupuytren nei soggetti non-bianchicite-ref-hart-2005-92-1[92].

Il primidone ha anche altri effetti cardiovascolari oltre l'accorciamento dell'mwa0ointervallo QT; infatti sia esso che il fenobarbital sono associati a elevati livelli sierici di mwa0somocisteina dopo carico orale di mwa0wmetionina. Questi sono quasi certamente legati ai bassi livelli di mwa00folati riscontrati nei pazienti utilizzatori di primidone. L'mwa04iperomocisteinemia è stata associata alla malattia coronarica. Nel 1985, entrambi i farmaci sono stati segnalati aumentare anche i livelli sierici di mwa08lipoproteine ad alta densità, mwa1acolesterolo totale e mwa1eapolipoproteine A e Bcite-ref-schwaninger-1999-94-0[94]cite-ref-95[95].

Il primidone si è visto poter esacerbare la mwa1sporfiria epatica fin dal 1975; nel 1981 è stato dimostrato che il fenobarbital, uno dei metaboliti del primidone, induce da solo, in vitro, un aumento significativo delle concentrazioni della porfirinacite-ref-reynolds-1981-96-0[96]. Possono anche manifestarsi aumenti di enzimi epatici come gamma-glutamil transferasi e mwa2efosfatasi alcalinacite-ref-www-torrinomedica-it-3-4[3].

Meno dell'1% degli utenti che usano il primidone sperimentano un'eruzione cutanea; questo dato è molto minore rispetto alla mwa2ccarbamazepina, alla mwa2glamotrigina e alla mwa2kfenitoina. Il tasso è paragonabile a quella del mwa2ofelbamato, del mwa2svigabatrin e del mwa2wtopiramatocite-ref-arif-2007-97-0[97]. Il primidone può anche causare mwa3edermatite esfoliativa, mwa3isindrome di Stevens-Johnson e mwa3mnecrolisi epidermica tossica.

Il primidone, insieme a fenitoina e fenobarbital, è uno degli anticonvulsivanti più comunemente associato a malattie ossee come l'mwa30osteoporosi, mwa34osteopenia (che può precedere l'osteoporosi), mwa38osteomalacia e fratturecite-ref-harrington-1987-98-0[98]cite-ref-valsamis-2006-99-0[99]. La popolazione a più alto rischio sono le persone istituzionalizzate, le donne in post-menopausa, gli uomini anziani, le persone che usano più di un anticonvulsivante e i bambini, che sono anche a rischio di mwa4grachitismocite-ref-pack-2001-100-0[100]; tuttavia è stato suggerito come la demineralizzazione ossea nei giovani (25-44 anni di età) sia più marcatacite-ref-valsamis-2006-99-1[99]. In aggiunta, il primidone può causare artralgiacite-ref-www-torrinomedica-it-3-5[3].

Uno studio del 1987, condotto su persone istituzionalizzate, ha riscontrato che il tasso di osteomalacia nei soggetti che utilizzavano anticonvulsivanti era di uno su diciannove, mentre nessuna tra le trentasette persone che non li prendevano ha mostrato con una incidenza dissimile a quella prevista per gli anziani in generale. Gli autori hanno ipotizzato la possibilità di effetti ambientali come causa del fenomenocite-ref-harrington-1987-98-1[98]. In ogni caso, l'uso di più di un anticonvulsivante è stata associato a un aumento della prevalenza di malattia ossea nei pazienti istituzionalizzati con epilessia rispetto ai soggetti che non avevano epilessia.

Allo stesso modo, le donne in postmenopausa, assumendo farmaci anticonvulsivanti, hanno un maggior rischio di frattura rispetto alle loro coetanee non utilizzatrici di antiepiletticicite-ref-pack-2001-100-1[100]. Gli mwa58anticonvulsivanti possono incidere sulle ossa causando mwa6aipofosfatemia, mwa6eipocalcemia, bassi livelli di mwa6ivitamina D e mwa6miperparatiroidismo. Gli altri anticonvulsivanti, in particolare la carbamazepina, il valproato e il clonazepam, possono anche contribuire a aumentare il rischio di fratture provocate dalla sonnolenza, dall'atassia e dal tremore.

La mwa6ygranulocitopenia, l'mwa6cagranulocitosi, l'mwa6gipoplasia e l'mwa6kaplasia delle cellule della serie rossa e l'anemia megaroblastica sono, invece, raramente associate all'uso del primidonecite-ref-www-torrinomedica-it-3-6[3].

L'anemia megaloblastica è in realtà un gruppo di malattie correlate a cause diverse: i pazienti trattati tendono ad avere una mwa68dieta monotona priva di frutta e verduracite-ref-reynolds-1965-101-0[101]. Questo effetto antagonista non è dovuto alla inibizione della mwa7qdiidrofolato reduttasi, l'enzima responsabile per la riduzione di acido diidrofolico ad acido tetraidrofolico, ma piuttosto a un difetto del metabolismo dei folaticite-ref-girdwood-1976-102-0[102].

Il primidone, oltre ad aumentare il rischio di anemia megaroblastica come altri anticonvulsivanti, aumenta il rischio di difetti del tubo neurale (DNT)cite-ref-o-brien-2005-103-0[103], di difetti cardiovascolari e di mwa74labbro leporino con e senza mwa78palatoschisicite-ref-hern-ndez-d-az-2000-104-0[104].

Nelle donne con epilessia è generalmente consigliata l'assunzione di mwa8uacido folicocite-ref-o-brien-2005-103-1[103], ma vi sono prove contrastanti circa l'efficacia della supplementazione di vitamina nella prevenzione dei difetti del tubo neuralecite-ref-hern-ndez-d-az-2000-104-1[104]cite-ref-biale-1984-105-0[105].

Inoltre, un difetto della mwa9mcoagulazione del sangue simile alla mwa9qcarenza di vitamina K è stato osservato in neonati di madri che assumono primidonecite-ref-o-brien-2005-103-2[103]. Per questo motivo, il primidone è un farmaco di categoria Dcite-ref-bruno-2002-106-0[106]. Il primidone inoltre, come fenobarbital e benzodiazepine, può anche causare sedazione del neonato alla nascita e nei primi giorni di vita, in misura minore rispetto al fenobarbital stessocite-ref-o-brien-2005-103-3[103].

È stata riportata un'associazione tra l'uso di primidone e la mwa-mdepressione nei pazienti con epilessiacite-ref-lopez-gomez-2005-107-0[107]. Il farmaco può anche essere causa di mwa-giperattività patologica nei bambinicite-ref-stores-1975-108-0[108], specialmente con bassi livelli siericicite-ref-herranz-109-0[109].

È stato segnalato un solo caso la comparsa di mwa-ischizofrenia catatonica quando la concentrazione sierica di primidone saliva oltre la normalitàcite-ref-sher-110-0[110].

Il primidone è uno degli anticonvulsivanti, con carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, che si associa alla sindrome da ipersensibilità da anticonvulsivanti. Questa sindrome consiste in mwa-kfebbre, mwa-orash, mwa-sleucocitosi periferica, mwa-wlinfoadenopatia, e, occasionalmente, necrosi epaticacite-ref-schlienger-1998-111-0[111]. L'mwbaeencefalopatia mwbaiiperammoniemica è stata segnalata in un paziente operato per astrocitoma e trattato con primidonecite-ref-katano-2002-112-0[112].

Uno studio randomizzato controllato ha rilevato che primidone è più probabilmente causa di impotenza di fenitoina, carbamazepina o fenobarbitalecite-ref-mattson-1985-53-8[53].

Come la fenitoina, il primidone è raramente associato a linfoadenopatiacite-ref-www-torrinomedica-it-3-7[3]cite-ref-langlands-1967-113-0[113].

In Italia è in commercio in compresse da 250mwbbc mg.

• La dose ottimale va raggiunta gradualmente fino al completo controllo delle crisi.

• La dose massima non deve superare le 8 compresse/die negli adulti (2 gr).

Come nel caso altri mwbbwbarbiturici, l'interruzione brusca nell'assunzione del farmaco può causare il manifestarsi di crisi epilettichecite-ref-www-torrinomedica-it-3-8[3].

La concentrazione tossica del primidone si ha quando si superano nel siero valori di concentrazione di 84mwbcm mmol/Lcite-ref-mattson-1985-53-9[53], mentre diventa pericolosa per la vita se si superano i 225mwbcg mmol/Lcite-ref-ratnaraj-1990-114-0[114]cite-ref-yerby-1992-115-0[115]. Durante il trattamento andrebbero pertanto monitorati con regolarità il livelli plasmatici del farmaco, che sono compresi tra i 15–40mwbde mg/mL per il metabolita attivo fenobarbital e tra i 10–15mwbdi mg/mL per il primidone.

Il sovradosaggio si può manifestare con depressione del SNC (dalla sonnolenza al mwbducoma), depressione respiratoria, mwbdcshock e/o mwbdgcristalluria. Il trattamento dell'overdose da primidone prevede: l'emoperfusione con una diuresi forzata, una combinazione di mwbdsbemegride e aminofenazolocite-ref-dotevall-1957-13-1[13] e in combinazione mwbeecaffeina, strofantina, fenilenetetrazolo, mwbeqpenicillina e mwbeustreptomicinacite-ref-fazekas-1960-14-1[14]cite-ref-van-heijst-1983-15-1[15].

Le donne che assumono primidone, così come altri farmaci antiepilettici, possono assumere mwbfacontraccettivi orali; tuttavia la loro efficacia è ridotta per via dell'aumentato metabolismo dovuto all'induzione enzimaticacite-ref-gilmour-116-0[116]. La gravidanza è una mwbfucontroindicazione relativa all'uso del primidone; il controllo dell'epilessia ha la precedenza sul mwbfyrischio teratogeno per via dell'alto rischio di mwbfcaborto nel caso di accessi epilettici, soprattutto durante il partocite-ref-www-torrinomedica-it-3-9[3]cite-ref-gilmour-116-1[116]. Il primidone è associato ad aumento degli episodi di vomito; è raccomandata l'integrazione della dieta con mwbgaacido folico per ridurre il rischio di difetti del mwbgetubo neurale. Il mwbgineonato può andare incontro a mwbgmsedazione durante il mwbgqparto e a sintomi da dipendenza nei giorni successivicite-ref-gilmour-116-2[116]. L'mwbgkallattamento al seno andrebbe evitato, in quanto il farmaco viene escreto nel mwbgolatte materno in discrete quantitàcite-ref-117[117].

Il fenobarbital, metabolita del primidone, è un induttore enzimatico, pertanto l'efficacia di alcuni farmaci (mwbheanticoagulanti, mwbhisteroidi surrenalici, mwbhmdoxiciclina, mwbhqgriseofulvina, mwbhucontraccettivi orali, e mwbhyanticonvulsivanti come la mwbhcfenitoina) può essere ridotta per accelerazione progressiva del metabolismo degli stessi. Inoltre, i farmaci con azione depressiva sul sistema nervoso centrale, come l'alcol ed i mwbhgbarbiturici, possono potenziare l'effetto sedativo del primidonecite-ref-118[118].

Il primidone diminuisce l'effetto terapeutico di:

• Anticoagulanti (Warfarin)

• Betabloccanti

• Estrogeni e contraccettivi ormonali

• Felodipina

• Nifedipina

• Doxiciclina

• Metronidazolo

• Corticosteroidi

• Griseofulvina

• Chinidina

• Teofillina

• Fentanyl

• Fluvoxamina

• Clozapina

• Olanzapina

• Antidepressivi triciclici

• Bosentan

• Celecoxib

• Dapsone

• Fluoxetina

• Glimepiride

• Glipizide

• Losartan

• Montelukast

• Nateglinide

• Paclitaxel

• Fenitoina

• Sulfamidici

• Trimetoprim

• Zafirlukast

Il primidone incrementa invece l'effetto terapeutico di:

• mwbiiCarbamazepina

• mwbiqLamotrigina

I livelli serici di primidone aumentano nella somministrazione contemporanea di:

• mwbigAlcol (effetto additivo)

• mwbioIdantoina

• mwbiwAcido valproico

• mwbi4IMAO

I livelli serici di primidone diminuiscono invece nella somministrazione contemporanea di:

• mwbjiCarbamazepina

• mwbjqIsoniazide

Le mwbjclinee guida pubblicate che prevedono l'utilizzo del primidone sono:

• Donne epilettiche (pubblicata nel 2008)cite-ref-harden-2009-119-0[119]cite-ref-autogenerato2-120-0[120],

• Tremore (pubblicata nel 2005)cite-ref-zesiewicz-2005-8-2[8],

• Monitoraggio di laboratorio (pubblicata nel 1998)cite-ref-warner-1998-29-2[29].

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• Antiepilettici

• Assenza tipica

• Benzodiazepine

• Carbammati

• Epilessia

• Epilessia tipo assenza infantile

• Idantoina

• Imminostilbeni

• Ossazolidindioni

• Succinimmidi

Altri progetti

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• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su primidone

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